Enfermedad de Parkinson
El parkinsonismo es un síndrome clínico que consta de cuatro signos cardinales: temblor, rigidez, acinesia y alteraciones posturales (TRAP). La enfermedad de Parkinson es una causa frecuente de síndrome TRAP, aunque existen numerosas causas diversas.
La enfermedad de Parkinson, segundo trastorno neurodegenerativo más frecuente después de la enfermedad de Alzheimer, se produce aproximadamente en 1 de cada 1.000 personas en la población general y en el 1% de las personas mayores de 65 años. Los varones están discretamente más afectados que las mujeres.
Fisiopatología
Se cree que la causa de la enfermedad de Parkinson es una combinación variable de factores genéticos y ambientales mal comprendidos. Tanto genes con patrón autosómico dominante como recesivo pueden provocar una enfermedad de Parkinson clásica. La proteína a-sinucleína, constituyente principal de la inclusión citoplasmática marcadora, el cuerpo de Lewy, es crítica en la patogénesis de la enfermedad de Parkinson. La agregación anómala de esta proteína por mutaciones del gen de la a-sinucleína o como resultado de una producción excesiva de una proteína normal debido a duplicaciones o triplicaciones del gen se asocia a fenotipos diversos de la enfermedad. Otras alteraciones genéticas definidas pueden estar asociadas a la enfermedadde Parkinson de inicio tardío, incluida LRRK2 que es actualmente lacausa más frecuente de enfermedad de Parkinson de herencia autosómicadominante, o a un parkinsonismo de inicio precoz, que se encuentra de formacaracterística en las formas autosómicas recesivas asociadas con la parkina,DJ-1 y PINK1. En los pacientes que carecen de una clara carga genética los mecanismos patogénicos son difíciles de entender, debido a la variedad de factores que participan, entre los que están tóxinas ambientales, estrés oxidativo y disfunción mitocondrial.
La característica patológica de esta enfermedad es la pérdida pronunciada de neuronas productoras de dopamina que se localizan en la substancia nigra pars compacta (SNpc); estas células normalmente liberan dopamina en sus terminales axónicas en el cuerpo estriado y forman parte del sistema extrapiramidal de regulación motora, por lo mismo, su pérdida se traduce en los trastornos del movimiento antes descritos.
Aproximadamente el 60% de estas neuronas habrán degenerado antes de que se desarrollen las características clínicas de la enfermedad. Además de los cambios degenerativos prominentes en la SNc (pérdida celular, gliosis y depósito anormal de agregados de a-sinucleína, como cuerpos de Lewy y neuritas de Lewy), los cambios patológicos también son evidentes en otros núcleos del tronco cerebral, en regiones corticales y en neuronas autonómicas periféricas. De hecho, se ha sugerido que la enfermedad de Parkinson puede iniciarse en el tronco cerebral más bajo y en el sistema olfatorio, en donde provoca una pérdida precoz del sentido del olfato, y solo más tarde afecta a la SNc.
La ruta final común de los mecanismos patógenos que deterioran a las neuronas de la substancia nigra es la muerte neuronal, proceso en el que participa de manera importante el estrés oxidativo dependiente de la dopamina.
El metabolismo de la dopamina
En condiciones de pH normal, las neuronas dopaminérgicas se exponen a estrés oxídativo por el metabolismo propio de la dopamina, que produce varias moléculas que actúan como neurotóxinas endógenas tales como: la dopamina-quinona, los radicales superóxido, y el peróxido de hidrógeno. Él peroxído de hidrógeno (H2O2) es relativamente inocuo, pero por una reacción catalizada por hierro (Fe2+) se producen radicales hidroxilo altamente citotóxicos. Cabe mencionar que en la substancia nigra la concentración de Fe2+ siempre es más alta que en otras regiones del cerebro, lo que puede facilitar el desarrollo y establecimiento de la EP si la reacción entre el H2O2 y el Fe2+ estuviese aumentada.
Una consecuencia inmediata del daño en los lípidos es la pérdida de la integridad membranal, lo que modifica la permeabilidad iónica, lo cual puede perturbar las propiedades eléctricas de la membrana, facilitando la toxicidad.
Estrés oxidativo
Normalmente las especies reactivas son eliminadas por sistemas antioxidantes intracelulares, sin embargo, como resultado del proceso normal de envejecimiento, o por alguna alteración patológica, estos mecanismos se encuentran dañados. La concentración de 4-hidroxinonenal (que indica la oxidación de lípidos), se encuentra incrementada en un 58% de las neuronas sobrevivientes en comparación con el 9% encontrado en individuos sanos. Adicionalmente, el glutatión (co-sustrato para la detoxificación del peróxido de hidrógeno por las enzimas glutation peroxidasa y la catalasa) se encuentra marcadamente disminuido en la EP, mientras que la actividad de la súperoxido dismutasa se incrementa. Porúltimo, la concentración de Fe2+ que en condiciones normales es alto en las neuronas de la sustancia nigra en comparación con otras regiones de cerebro, se encuentra aun más elevado en pacientes con EP.
Manifestaciones
Temblor
El clásico "temblor de reposo" de la enfermedad de Parkinson posee características clínicas especiales. El temblor tiene una frecuencia de 4 a 6 ciclos por segundo, típicamente con un carácter de "contar monedas" cuando afecta a la mano. Generalmente está presente cuando la extremidad se halla en reposo absoluto y remite de forma característica cuando se mueve la extremidad y adopta una nueva posición, aunque el temblor puede reaparecer («temblor reemergente») en un intervalo de tiempo corto después de mantener una nueva posición. Puesto que el temblor de reposo disminuye o remite con la acción, puede no ser discapacitante, aunque puede ser embarazoso y asociarse a molestias o a fatiga en la extremidad afecta. El temblor de reposo habitualmente se acentúa por el estrés. También está presente de forma característica en las extremidadessuperiores al caminar.
Rigidez
Es una forma de aumento del tono muscular que se aprecia mejor en los movimientos pasivos lentos.La rigidez se «activa» o se acentúa a la exploración solicitando alpaciente que mueva la extremidad contraria a la que se está examinando.Los pacientes pueden quejarse de rigidez, aunque habitualmente no es discapacitante.
Acinesia
La acinesia o bradicinesia consta de diversas alteraciones del movimiento, incluidas lentitud, amplitud reducida, fatiga e interrupción del movimiento continuo. Este aspecto discapacitante del parkinsonismo interfiere en todas las actividades voluntarias y es responsable de bastantes de las características bien conocidas del parkinsonismo: falta de expresión facial con un parpadeo disminuido (hipomimia o cara de máscara; la «mirada de reptil»), habla suave monótona (hipofonía), alteración en la deglución que provoca babeo (sialorrea), caligrafía pequeña (micrografía), disminución del braceo al caminar, pasos cortos y marcha vacilante, dificultad para levantarse de una silla baja y problemas para darse la vuelta en la cama. Las paradas en el movimiento continuado («bloqueo motor») pueden interferir con diversas actividades, aunque la que mejor se aprecia es la especie de congelación de la marcha. La bradicinesia es evidente a la inspección y se obtiene explorando movimientos rápidos repetitivos y alternantes.
Alteraciones posturales
Incluyen una postura flexionada en las extremidades y el tronco (encorvada, postura simiesca), así como inestabilidad postural, lo que produce un desequilibrio y caídas.
Otros síntomas
Además de las características motoras del parkinsonismo, son extremadamente frecuentes diversas características no motoras que incluyen dolor y otros trastornos sensitivos, quejas de disautonomía como urgencia urinaria y mayor frecuencia, mareo de causa ortostática, estreñimiento, disfunción eréctil en el varón, alteraciones del sueño, incluidos trastornos del comportamiento
asociados al sueño de movimientos oculares rápidos, ansiedad, fatiga, depresión y trastornos cognitivos, incluida demencia.
Complicaciones
Además de las manifestaciones de la enfermedad en sí, las complicaciones del tratamiento farmacológico incluyen fluctuaciones relacionadas motoras y no motoras y trastornos psiquiátricos o conductuales.
Tratamiento
Está dirigido a ralentizar la progresión (tratamientos «neuroprotectores » o «modificadores de la enfermedad»), mejorar los síntomas, típicamente mediante la restauración del tono dopaminérgico de forma médica o mediante corrección quirúrgica de la neurofisiología de los ganglios basales («sintomático») o intentando restaurar o regenerar las neuronas dañadas (tratamiento «neurorrestaurador» o «neurorregenerativo »).
Tratamiento médico
Hasta la fecha ningún tratamiento médico ha demostrado modificar el curso progresivo de la enfermedad de Parkinson. El inhibidor selectivo de la monoamino-oxidasa B (MAO-B) selegilina puede ejercer un efecto neuroprotector suave y también puede ser un efecto modificador de la enfermedad del nuevo inhibidor de la MAO-B rasagilina 1 y de la coenzima Q10.
El tratamiento precoz de un paciente con escasa o nula discapacidad puede consistir únicamente en educación, apoyo psicológico, ánimo para permanecer activo e implicarse en algún programa de ejercicio y un seguimiento continuado. Cuando los síntomas comienzan a interferir con la función, los fármacos con eficacia ligera tales como un inhibidor de la MAO-B, amantadine y anticolinérgicos (el último predominantemente para el temblor en pacientes jóvenes) pueden aportar un beneficio
adecuado. La levodopa es el tratamiento más eficaz de la enfermedad de Parkinson,aunque se asocia a diversos efectos adversos.Durante el primer año o más el beneficio de la levodopa se extiende a lo largo de todo el día con escasa variabilidad de la sintomatología. Sin embargo, en el momento en el que disminuye la duración del beneficio, empeoran los síntomas en primer lugar por la mañana (acinesia matutina) y durante un tiempo variable antes de las dosis diarias pautadas
Tratamiento quirúrgico
Implica la estimulación cerebral profunda del núcleo subtalámico, mejora los síntomas de la enfermedad de Parkinson y permite unas dosis menores de medicamentos antiparkinsonianos, mientras que la estimulación cerebral profunda del segmento interno del globus pálido
puede producir una respuesta menos consistente y duradera. La estimulación cerebral profunda talámica tiene una utilidad limitada porque solo es efectiva para el temblor.
Pronostico
La enfermedad de Parkinson progresa inexorablemente durante un período de tiempo de bastantes años y la velocidad y el curso de la progresión varían considerablemente de un paciente a otro. Algunos pacientes mantienen una respuesta excelente al tratamiento y parecen cambiar muy poco durante un seguimiento prolongado, aunque la mayoría denota una discapacidad progresivamente mayor, con el desarrollo de bastantes síntomas que responden mal a las medicaciones. Los factores como mala estabilidad postural, caídas, disartria, disfagia, disautonomía, excesiva somnolencia diurna y demencia contribuyen a la discapacidad y al aumento de la mortalidad.
Referencia
CECIL, tratado de medicina interna
Articulo de revisión - Mecanismos fisiopatológicos involucrados en la enfermedad de Parkinson 2012